大明朝廷调集陕西、山西、山东、河南、北直隶边军、京营精兵八万，加上征调的民兵、卫所兵十二万，共计二十万大军，兵分东西两路南下迎战大举北伐进攻的汉军东、中两路大军。
大明西路南征大军由三边总督叶梦熊统率抽调的六万陕西、山西边军、卫所兵加上两万河南兵组成。大明东路南征大军由协理京营的蓟辽总督蹇达统率，抽调五万山西、北直隶边军及五万京营兵加上两万山东兵组成。
蹇达于万历十八年（1590年）接替张国彦任蓟辽总督，上任后整修边备，调整部署，辽东边防明显好转。由于整顿范围未波及世镇辽东根深蒂固的李成梁集团，受到河南道御史林祖等言官不断弹劾责难，蹇达多次请辞，未受批准。
万历二十年（1592年），蹇达被召回京协理京营，保留蓟辽总督职位，蹇达在辽东不敢大加整顿辽东兵，回京协理京营也更不敢整顿，京营内部盘根错节，就连皇帝都只能睁一只眼闭一只眼。
明汉战争大规模爆发，正要回乡守制的蹇达被朝廷以夺情留任，免去听勘，统率十万大军南下与两万山东兵汇合南下与北伐汉军展开决战。
大明朝廷抽调边军、卫所兵、民兵南下耗时颇久，加上各种耽搁延误，东路明军南下抵达山东时已快三月，汉军东路北伐大军已接连攻下江南诸省正大举北伐攻取淮南各府州县。
骆尚志、刘雄率五万余东路北伐大军攻下庐州府后连下寿州，渡过淮河攻下颍州、宿州，直奔徐州杀来，徐州兵备官徐光复忙向山东巡抚郑汝壁、河南巡抚张一元请求派兵救援，山东巡抚郑汝璧忙派刚调任山东总兵的李如樟率两万山东兵南下救援徐州。
大明东路南征大军主帅总督蹇达统率十万精兵南下赶到济南府，得知南京城失陷，整个江南诸省都被汉军完全攻陷，蹇达忙率十万明军南下赶往徐州。
大明留都南京城被汉军攻陷震惊大江南北，汉军大举北伐已占据近半江山，正不断向北挺近，湖广、南直隶大部分都在汉军控制之下，明朝彻底丧失南方诸省钱粮供给，这对明朝来说是巨大打击。
陈冲、田潇、薛长风、李承勋、沈飞等率十二万大军兵分水陆两路接连攻陷承天府、德安府兵临襄阳城下，陈冲指挥汉军对襄阳城发起水陆空多兵种强攻，一举攻陷襄阳城，生擒襄阳知府李商耕，攻下襄王府俘获襄王朱载尧及襄王藩宗室，封查襄王府钱财、王庄。
陈冲命薛长风率两万水陆大军驻守襄阳府接应随后赶来的汉王大军，陈冲携田潇、李承勋、陶翔等率十万大军北上攻入河南南阳府，接连攻下新野、邓州，一举攻下南阳府城，俘获唐王朱硕熿及唐王藩宗室，查封唐王府所有家产钱财、王庄。
王安海率东路军主力十二万大军攻下南京城后收编一万余明军降兵，留下林勇率两万大军驻守南京城及大江上游江南各府，命宋江率一万大军驻守镇江、扬州、常州一带。
王安海率十万余大军兵分两路北上协同东路大军主帅骆尚志迎战正南下的大明东路南征大军，王安海、陈大虎、林宏等率五万海陆大军沿海路北上，刘庆、何崇奇、吴炎等率五万余水陆大军沿大运河北上赶往徐州。
大明皇帝朱翊钧为击败陈瀚北伐大军进攻接受心腹太监张诚建议派人挖陈瀚祖坟，斩断陈瀚的龙脉，使其迅速兵败。南方老陈家祖坟大明朝廷是没法去挖了，陈瀚不是自称田齐后裔吗？张诚盯上了山东青州府境内的田齐王陵齐王冢，早已残破不堪的田齐王陵再次遭到破坏，张诚又派东厂番子去河南陈州挖陈瀚老祖宗墓。
朝代兴亡，政权更替，双方都在互相刨对方祖坟，这种事历朝历代都干过，朱元璋在打败陈友谅后就派兵捣毁了陈友谅在江州的祖居地，李自成、张献忠等人的祖坟也被明朝捣毁，明皇陵因此被毁，双方都在互相刨祖坟报复。
沈惟敬同孟术南逃到淮安府后总算放下心来，淮安府已被宋河率曹运武装及民兵控制住，宋河正组织曹运武装及民兵两万余人准备配合东路大军主帅骆尚志攻下徐州。
沈惟敬得知东路大军主帅骆尚志正出兵攻取淮北各州县卫所，却放弃进攻中都凤阳府，沈惟敬看出了骆尚志的心思。山东田齐王陵被东厂番子捣毁的消息迅速传播开来，沈惟敬看到了立功的大好机会，忙与宋河、孟术商议后决定出兵攻下凤阳府。
凤阳知府李骥千收复凤阳府城参与平定刘天绪之乱功过相抵，继续留任凤阳知府，中都凤阳府并未遭到多大破坏，汉军大举北伐，凤阳府四周各府州县都被汉军攻下，只剩下中都凤阳府城尚为失陷，主要是凤阳府并不在重要战略位置上，加之东路大军主帅骆尚志有意避开凤阳府城不攻，率兵直取徐州城。
宋河、沈惟敬、孟术率两万汉军、曹运武装、民兵经淮河水陆并进杀来，直抵凤阳府城东长春门、朝阳门，城北后右甲第门、北左甲第门外，凤阳城中守军大部分都派去救援颍州、宿州，城中明军只有三千余人。
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