建安二十一年冬,曹操进驻居巢,再攻濡须坞,又在丹阳煽动费栈等山越起事。次年,孙权派贺齐及陆逊平定费栈叛乱。
建安二十二年春,孙权与和吕蒙商议,准备伺机收回荆州,于是积极备战。又命都尉徐详拜访曹操,请求归降,曹操同意修好,立誓重结为姻亲。
建安二十四年,刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。孙权趁势进讨关羽,命吕蒙为前部,袭取荆州。吕蒙兵不血刃,得到刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡。潘璋、朱然也将关羽擒杀。同年,曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧,封南昌侯。孙权派校尉梁寓向朝廷进贡,又将原先俘虏的朱光等人送归北方,作出示好举动。
建安二十五年正月,曹操病逝,其子曹丕袭位。同年秋,曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳,南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月,曹丕代汉称帝,建国号“魏”,史称曹魏。
延康二年四月,刘备称帝,国号汉,史称蜀汉。同年,孙权自公安迁都鄂州,改鄂州为武昌,并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后,孙权便遣使请求成为魏的藩属,并将降将于禁等送回北方。十一月,曹丕赐给孙权九锡,册封其为吴王、大将军、领荆州牧,节督荆、扬、交三州诸军事。同年,刘备兴兵问罪,讨伐孙权。孙权果断任命陆逊为大都督,迎击刘备,于次年的彝陵之战中大破蜀军。稳固了东吴统治下的荆州疆土。
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